前言
在許多天然化合物中都含有噻唑環(huán)，而其中一種較簡單易得的2-氨基噻唑，是一個(gè)很有用的醫(yī)藥、染料、化工原料。噻唑環(huán)是一類重要的結(jié)構(gòu)單元，含有噻唑環(huán)結(jié)構(gòu)的氨基噻唑化合物在抗菌、消炎、抗過敏、降血壓，治療精神分裂癥等方面應(yīng)用廣泛，近年來在某些多巴胺受體激動(dòng)劑、血管緊張素受體拮抗劑等藥物分子中也含有氨基噻唑環(huán)。由于氨基噻唑衍生物具有一定的生物活性，一直受到藥物化學(xué)家的關(guān)注。
2-氨基噻唑的合成
1、乙烯基乙酸酯和硫脲為原料合成
以乙烯基乙酸酯和硫脲為原料，合成2-氨基噻唑的反應(yīng)式如下：
其操作步驟是：在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)和回流冷凝管的三口瓶中，加入硫脲和乙烯基乙酸酯(等當(dāng)量)， 再攪拌加入10% HCl，使Cl-在30℃下達(dá)到飽和。控制溫度70-80℃，攪拌2h；然后用40% Na0H中和，直到pH=9，可得到95% 2-氨基噻唑。產(chǎn)品可用乙醇重結(jié)晶提純。
反應(yīng)在酸性介質(zhì)中進(jìn)行，也可用SO2Cl2作溶劑。例如，在1當(dāng)量的硫脈和1當(dāng)量的AcOCH=CH:溶液中，加入SO2Cl2，控制溫度在80℃左右，可得到88%的2-氨基噻唑。
2、二鹵代乙基醚和硫脲為原料合成
以二鹵代乙基醚和硫脲反應(yīng)，制2-氨基噻唑的反應(yīng)如下：
其操作步驟是：在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)和回流冷凝管的三口瓶中，加入37.5mL水和11.49g硫脲，攪拌升溫至溶解(45-50℃)，加入20.5 CH2ClCHClOMe，回流3.5h。反應(yīng)完畢后，在6h內(nèi)攪拌滴入12 mL40% NaOH(控制溫度30℃-45℃)。使pH為8。然后用Et2O萃取，蒸餾可得到8.2g 2-氨基噻唑，bp：115-118℃，mp：90℃。
3、以氯代乙醛和硫脲為原料合成
以氯乙醛和硫脲為原料，制備2一氨基噻唑的反應(yīng)如下：
在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)和回流冷凝管的300mL三口瓶中，加入55 g 40%的一氯乙醛水溶液和100g含20.6g硫脈的水溶液。加熱至60℃。回流5h。反應(yīng)完畢后，lh內(nèi)用滴液漏斗滴加100g 20% Na0H(控制溫度在30℃)。然后用200mL乙醚分5次萃取，萃取液用MgSO4干燥。然后蒸去乙醚，即得2-氨基噻唑結(jié)晶。結(jié)晶用己烷洗滌，干燥可得產(chǎn)品15.8g，其純度為96.5%，產(chǎn)率55.6%。在低于40℃下放置30天后，用氣相色譜檢驗(yàn)純度為93.2%。
在操作中。可用NaHCO3、NaHSO3、KOH、NH4OH等代替NaOH中和。如用NaHCO3時(shí)，則上述操作為：加25g NaHC03于反應(yīng)液中。60℃下反應(yīng)3h，過濾除去NaHCO3和生成的NaCl，減壓蒸餾除去水和溶劑，所得結(jié)晶用少量水洗滌，然后反復(fù)用己烷洗、干燥，可得14.7g產(chǎn)物，純度為95.8%，產(chǎn)率為51.9%。
也可用乙醇和氯氣代替一氯乙醛。如乙醇加人氯化罐中，溫度控制在15-25C。通入氯氣，反應(yīng)液比重達(dá)到1.05-1.06(25℃)停通氯氣。加入水和硫脈，升溫到75-80℃，回流反應(yīng)2h。回收乙醇至干，殘留物為2-氨基噻唑。每噸產(chǎn)品消耗硫脈(96%)800kg，一氯乙醛(15%)800kg。這也可用HAc、MeOH和CI2HAC用量為MeOH的1.05-2.5倍。
4、以三聚鹵乙醛和硫脲為原料合成
此法的化學(xué)反應(yīng)式為：
在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)和回流冷凝管的三口瓶(500mL)中，加250g三聚氯乙醛，并加入對甲苯磺酸，在130℃下蒸餾，可得23.85 g氯乙醛，用氣相色譜進(jìn)行純度分析，可知純度達(dá)99.9%。
在300mL三口瓶中，加入22.0 g上面制得的氯乙醛，攪拌加入20.6 g硫脲和200 mL 2-丙醇(水含量<0.3%)，作為溶劑。在60℃下攪拌2h，反應(yīng)完畢后，用25g NaHCO3中和(控制溫度在60℃左右，約需3h)。中和完畢后，過濾除去多余的NaHCO3和生成的NaCl，減壓蒸餾，粗結(jié)晶先用少量水洗，再用己烷洗滌數(shù)次，干燥，得26.2 g 2-氨基噻唑，純度為99.9%，產(chǎn)率96.3%。在低于40℃下放置30天后。氣相色譜檢驗(yàn)純度仍為99.9%。
5、鹵代酮和硫脲為原料合成
取鹵代酮(1mmol)、硫脲或取代硫脲(1mmol)于5ml干燥圓底燒瓶中，安裝回流冷凝管，置于100℃油浴中加熱攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)至原料消失，將混合物冷卻至室溫，用少量乙醇轉(zhuǎn)入10ml冷水中，用少量的NH4HCO3水溶液中和，析出固體，過濾，用體積分?jǐn)?shù)為40%的乙醇水溶液洗滌，干燥，粗產(chǎn)物用體積分?jǐn)?shù)為70%的乙醇溶液進(jìn)行重結(jié)晶。
結(jié)論
合成2-氨基噻唑還有其他方法，在此就不一一介紹，但是它們都有特點(diǎn)：合成方法1產(chǎn)率較高，但其原料價(jià)格昂貴，產(chǎn)物中含副產(chǎn)物及雜質(zhì)多，難以除去；方法2原料價(jià)格昂貴，不穩(wěn)定、易分解，反應(yīng)副產(chǎn)物較難除去，反應(yīng)裝置需密封良好；方法3至今為廣大廠家所采用，但由于氯乙醛難于提純，造成產(chǎn)物純度下降，副產(chǎn)物多；且氮乙醛易揮發(fā)，給工藝操作帶來一定的困難；方法4產(chǎn)物中副產(chǎn)品多，分離提純困難，產(chǎn)率不高；而且商品氯乙醛水溶液常含大量雜質(zhì)，難于提純，致使產(chǎn)品2一氨基噻唑純度低，易分解，產(chǎn)率低；方法5反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)速度快、產(chǎn)物收率高、操作簡便等特點(diǎn)，是合成2-氨基噻唑的有效方法。在應(yīng)用中，可以通過設(shè)備條件，反應(yīng)大小等來確定使用的方案，以達(dá)到最好的效果。
